目錄

 

一、  概述. 3

二、  研究設計. 3

（一）總體設計考慮. 3

（二）樣本量. 4

（三）受試者脫落. 5

（四）殘留效應. 5

三、  數據處理和分析. 5

（一）數據集. 5

（二）數據轉換. 6

（三）統計假設與推斷. 6

（四）數據分析. 6

（五）離群數據處理. 7

（六）其他問題. 7

四、  結果報告. 7

（一）隨機化. 7

（二）統計學方法. 7

（三）統計分析結果. 8

五、  數據管理. 8

六、  術語表. 8

 

 

 

 

 

 

 

 

一、  概述

生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比較受試制劑（T）與參比制劑（R）的吸收速度和吸收程度差異是否在可接受范圍內的研究，可用于化學藥物仿制藥的上市申請，也可用于已上市藥物的變更（如新增規格、新增劑型、新的給藥途徑）申請。

目前生物等效性研究通常推薦使用平均生物等效性（Average Bioequivalence,ABE）方法。平均生物等效性方法只比較藥代動力學參數的平均水平，未考慮個體內變異及個體與制劑的交互作用引起的變異。在某些情況下，可能需要考慮其他分析方法。例如氣霧劑的體外BE研究可采用群體生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以評價制劑間藥代動力學參數的平均水平及個體內變異是否等效。

本指導原則旨在為以藥代動力學參數為終點評價指標的生物等效性研究的研究設計、數據分析和結果報告提供技術指導，是對生物等效性研究數據資料進行統計分析的一般原則。在開展生物等效性研究時，除參考本指導原則的內容外，尚應綜合參考《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》和《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》等相關指導原則。

二、  研究設計

（一）總體設計考慮

生物等效性研究可采用交叉設計或者平行組設計。

1.交叉設計

生物等效性研究一般建議采用交叉設計的方法。交叉設計的優勢包括：可以有效減少個體間變異給試驗評價帶來的偏倚；在樣本量相等的情況下，使用交叉設計比平行組設計具有更高的檢驗效能。

兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計是一種常見的交叉設計，見表1。

表1兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計

如果需要準確估計某一制劑的個體內變異，可采用重復交叉設計。重復交叉設計包括部分重復（如兩制劑、三周期、三序列）或者完全重復（如兩制劑、四周期、兩序列），見表2和表3。

表2兩制劑、三周期、三序列重復交叉設計

 

表3兩制劑、四周期、兩序列重復交叉設計

2.平行組設計

在某些特定情況下（例如半衰期較長的藥物），也可以使用平行組設計。平行組設計因個體間變異給試驗帶來的影響較交叉設計大，應有更嚴格的受試者入選條件，如年齡、性別、體重、疾病史等，且需使用合理的隨機化方案確保組間的基線水平均衡以得到更好的組間可比性。

3.其他設計

如果采用適應性設計等其他設計方法，可參考《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》，且應事先與監管機構溝通。

（二）樣本量

試驗前需充分估計所需的樣本量，以保證足夠的檢驗效能，并在試驗方案中詳細說明樣本量估計方法和結果。使用ABE方法進行生物等效性分析時，應基于明確的公式合理估計樣本量。不同的設計，對應的樣本量估計公式不同。

交叉設計的樣本量需考慮的因素包括：（1）檢驗水準α，通常為雙側0.1；（2）檢驗效能1-β，通常為0.8或0.9；（3）個體內變異（Intra-subject coefficient of variation，CV%），可基于文獻報道或預試驗結果進行估計；（4）幾何均值比（Geometric mean ratio,GMR）；（5）等效性界值。平行組設計的樣本量估計可參考一般連續型變量的樣本量計算公式。

如果使用的分析方法沒有明確的樣本量計算公式，也可以采用計算機模擬的方法估計樣本量。

（三）受試者脫落

為了避免研究過程中因受試者的脫落導致樣本量不足，申請人在進行樣本量估計時應考慮適當增加樣本量。

一般情況下，試驗開始后不應再追加受試者，且不得在獲取部分受試者的結果后再入組其他受試者。已分配隨機號的受試者不可以被替代。

（四）殘留效應

使用交叉設計進行BE研究通過每個受試者自身對照來增加比較的精度，其基本假設是所比較的制劑在下一周期試驗時均不存在殘留效應，或殘留效應相近。如果交叉設計中存在不相等的殘留效應，那么對于GMR的估計可能有偏。

如果研究設計時認為有證據證實存在殘留效應，申請人應當在方案中描述相應的試驗設計和分析方法。如果在統計分析時發現存在殘留效應，申請人應當分析產生的可能原因，提供相應的判斷依據，評估其對最終結論的影響。

三、  數據處理和分析

（一）數據集

用于統計分析的數據集事先需要在方案中明確定義，包括具體的受試者排除標準。一般情況下，BE研究的分析數據集應至少包括藥代動力學濃度集（Pharmacokinetics Concentration Set，PKCS）、藥代動力學參數集（PharmacokineticsParameter Set，PKPS）、生物等效性集（Bioequivalence Set，BES）、安全集（Safety Set，簡稱SS）。

藥代動力學濃度集（PKCS）：包括所有隨機化，且接受過至少一次研究藥物，并有至少一個用藥后有效的檢測成分濃度數據的受試者。本數據集的作用為描述性統計受試者的藥代動力學濃度數據。

藥代動力學參數集（PKPS）：包括所有隨機化，且接受過至少一次研究藥物，并有至少一個有效的藥代動力學參數數據的受試者。本數據集的作用在于描述性統計受試者的藥代動力學參數數據。

生物等效性集（BES）：包括完成所有周期試驗并提供完整藥代動力學參數數據的受試者。本數據集是推斷受試制劑和參比制劑是否等效的主要數據集。本數據集應針對不同的藥代動力學參數設定，例如研究針對Cmax、AUC0-t和AUC0-∞三個藥代動力學參數進行分析，則本研究應包含三個BES。

安全集（SS）：包括所有隨機化后至少接受一次研究藥物且有安全性評價的受試者。本數據集的作用在于分析試驗的安全性。

（二）數據轉換

建議對藥代動力學參數（如AUC和Cmax）使用自然對數進行數據轉換。選擇的對數轉換方式應在試驗過程中保持一致，且需在方案中指明。在生物等效性研究中，由于樣本量較少，難以確定數據的分布。因此，不建議以對數轉換后數據不服從正態分布，或原始數據服從正態分布為由，而使用原始數據進行統計分析。

（三）統計假設與推斷

平均生物等效要求受試制劑和參比制劑的差異在一定可接受范圍內，通過以下假設檢驗來進行統計推斷。

原假設H₀：

備擇假設H₁：

其中μ_T為受試制劑對數變換后藥代參數總體均數，μ_R為參比制劑對數變換后藥代參數總體均數，θ為生物等效性界值。在設定的檢驗水準下，若拒絕原假設H₀，則表明生物等效。一般稱為平均生物等效標準，該標準等價于-θ≤μ_T-μ_R≤θ。通常設定θ=ln(1.25)，-θ=ln(0.8)。該標準同時適用于Cmax和AUC。

對Tmax的分析通常采用非參數方法進行差異性檢驗。

（四）數據分析

1.概述

對于上文提到的生物等效性標準，通常是構建μ_T-μ_R的雙側90%置信區間，若此置信區間落在區間內，則可推斷受試制劑和參比制劑滿足生物等效。此方法等價于在0.05的檢驗水準下進行雙單側假設檢驗。應根據不同的試驗設計選擇恰當的置信區間計算方法。計算出μ_T-μ_R的雙側90%置信區間后，可通過逆對數變換（指數變換）得到受試制劑和參比制劑原始數據的GMR的雙側90%置信區間。

2.交叉設計

對于交叉設計，建議使用線性混合效應模型進行分析計算。

3.平行組設計

建議采用基于正態分布均數差值的置信區間構建方法。

（五）離群數據處理

BE研究中通常不建議剔除離群值。

必要時需要針對離群值進行敏感性分析，即評價剔除和不剔除離群值對生物等效性結果的影響。如果結論不一致，需解釋說明并分析原因。

（六）其他問題

如果一個交叉設計是在兩個及以上的中心進行，統計模型中應該考慮中心效應。所用模型應該能估計不同中心的效應，反映不同中心的實際情況，并說明來自不同中心的試驗數據是否可以合并進行分析。

如果存在多種受試制劑和/或多種參比制劑，通常會有多個生物等效的假設檢驗。若試驗要求達到全部生物等效，則無需進行I類錯誤的調整；若試驗不要求達到全部生物等效，則需對I類錯誤進行調整，調整的方法有Bonferroni法、Hochberg法等。

四、  結果報告

結果報告中應對以下內容進行詳細說明。

（一）隨機化

應具體說明試驗用的隨機化系統和隨機化方案，包括隨機化控制的因素、區組、種子數等，并附有隨機化數字表。

隨機化的結果應用表格描述，其中包含受試者編號、每一周期的用藥情況，以及隨機化控制的因素等。隨機化結果可在附錄中展現。

（二）統計學方法

應說明所采用的統計學方法，包括藥代動力學參數的計算方法、分析模型和等效性檢驗方法、對數轉換等內容。還需說明使用軟件的名稱與版本號。

（三）統計分析結果

應提供每個受試者給藥后的檢測成分濃度檢測結果，使用原始數據展現。在附錄中應同時給出算數坐標以及對數坐標下每個受試者給藥后的藥時曲線、不同藥物制劑的平均藥時曲線。

應提供每個受試者的藥代動力學參數結果，也應使用原始數據展現。對藥代動力學參數的描述應包括受試制劑和參比制劑的算術均值、幾何均值、標準差和變異系數。

應提供包含序列內嵌套受試者、序列、周期和制劑因素的混合效應模型結果。若存在其他還需考慮的因素，也應包含在模型中。

應提供藥代動力學參數幾何均值比及其置信區間估計結果。

五、  數據管理

以注冊上市為目的的生物等效性研究的數據管理要求應與一般臨床試驗相同，可參考《臨床試驗數據管理工作技術指南》。

生物等效性研究中生物樣本分析等數據為外部數據，在檢測和傳輸過程中應保持盲態并按照提前制定的傳輸協議進行數據傳輸。試驗涉及到的生物樣本檢測、臨床數據傳輸和統計分析相關的計算機化系統應經過驗證并保持驗證狀態。

六、    術語表