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關于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風險警示

2019-01-15 09:16:04 點擊數:

一、背景

近期,在已上市的纈沙坦原料藥中發現存在檢出微量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)N-亞硝基二乙胺(NDEA) 雜質的風險。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構致癌物清單,NDMANDEA均屬于2A類致癌物質,即對人類致癌性證據有限,但對實驗動物致癌性證據充分的物質。同時,亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南中明確提出的具有較高致癌性(關注隊列)的物質,因此該類化合物應在藥品中予以嚴格控制。

二、關于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風險分析

結合文獻調研和反應機理分析,胺類化合物,尤其是仲胺類化合物與亞硝酸鹽在酸性環境中可生成亞硝胺類化合物[1],如下所示:

對原料藥工藝的充分了解有助于分析亞硝胺類化合物產生的可能途徑,從而在生產中制定相應的控制策略。企業在原料藥研發和生產中應關注下述情況:

  • 如反應中有胺類化合物與亞硝酸鹽兩者同時存在的情況,應特別關注可能生成的相關亞硝胺類化合物。

  • 如使用的反應物料中存在胺類化合物殘留,或分解生成胺類化合物的潛在可能,后續再使用亞硝酸鹽反應或處理反應時,也應特別關注可能生成的相關亞硝胺類化合物。

三、亞硝胺類化合物的風險控制策略

亞硝胺類化合物屬于ICH M7指南提示的具有較高致癌性(關注隊列)的一類化合物,由于其在極低暴露量下即可致癌,控制限度遠低于一般的雜質,采用常規的有關物質檢查方法通常難以有效的控制此類雜質。因此研究和生產過程中應參考ICH M7指南的相關要求[2],從工藝分析、雜質控制和清除策略、質量研究以及雜質限度制定等各方面,整體控制原料藥和制劑中與亞硝胺類化合物相關的風險。

如擬進行開發或研究開發中的原料藥工藝存在生成亞硝胺類化合物的風險,如本文第二條所述情況,藥品研發和生產企業應首先分析亞硝酸鹽,以及可能形成亞硝胺類雜質的相關試劑和溶劑在工藝中使用的必要性,盡量避免選擇可能生成亞硝酸胺類化合物的生產工藝 [3]。若必須使用時,則須根據工藝路線分析后續可能生成的亞硝胺類化合物結構,并優化工藝,增加適宜的雜質清除步驟,制定詳細的過程控制策略,保證生產過程中此類雜質的有效去除。

對于已上市的原料藥,原料藥生產企業也應該保持對產品質量的持續關注,如發現現行生產工藝中存在生成亞硝胺類化合物的風險,應及時展開相關研究,重新評估工藝的合理性,制定相關的控制策略和標準,進行補充研究,工藝和質量標準變更等內容需按照相關要求提交至藥品監管部門。

應選擇具有較高靈敏度的測試方法(如GC-MS、HPLC-MS等)對上述工藝路線分析得到的亞硝胺類化合物進行檢測和控制,并采用雜質對照品進行完整的方法學驗證,如系統適用性、專屬性、靈敏度和準確度等,保證亞硝胺類化合物能夠準確有效的檢出。

原料藥中亞硝胺類化合物的控制策略建議參考ICH M7指南的相關規定,結合此類雜質的安全性數據、制劑的用法用量等情況綜合確定。應保證最終擬定的控制策略和雜質限度具有充分合理的科學依據。請注意本類雜質致癌風險較高,僅僅按照ICH M7提出的毒理學關注閾(TTC)即日暴露量1.5μg/天尚不足以充分控制風險,具體限度的確定可參考本文所附示例。

制劑生產企業在確定原料藥供應商時,也應與原料藥供應商進行充分溝通,控制潛在風險,必要時建立有效的內控標準,確認原料藥的質量控制符合要求后,方能用于制劑的生產。

 

 

附:亞硝胺類化合物雜質限度確定示例纈沙坦中NDMA的限度

一般來說,對于具有陽性致癌數據的誘變雜質,建議根據CPDBCarcinogenicity Potency Database)數據庫中致癌性物質的TD50值來計算每日可接受的攝入量(AI)。NDMA在小鼠與大鼠的TD50值分別為0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更為保守的大鼠TD500.0959mg/kg/天和人體重50kg來計算人每日最大攝入量為:0.0959mg/kg/×50kg/50000=0.0000959mg/≈0.1μg/天,此時對應腫瘤發生風險為百萬分之一。

纈沙坦原料中的具體雜質限量標準可根據每日用藥量和用藥周期進行調整。若按照每日用藥320mg計算,即將NDMA限量設定為0.1μg /320mg=0.00003%=0.3PPM。

 

 

 

參考文獻:

1、(a) A Screening Procedure for the Formation of Nitroso Derivatives and Mutagens by Drug-Nitrite Interaction, Chem Pharm Bull, 1982, 30(9), 3399-3404. (b) Formation of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) from Dimethylamine during Chlorination, Environ. Sci. Technol., 2002, 36 (4), 588-595. (c) Organic Synth., 2, 460 (1943). (d) Organic Synth., 15, 48 (1935).

2、ICH. M7(R1)  Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals of limit potential carcinogenic risk [EB/OL.(2017-03-31)

3、Inhibition of Nitrosamine Formation by Inorganic and Organic Salts, Chem Pharm Bull, 1986, 34(8), 3485-3487.

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