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仿制口服片劑功能性刻痕設計和研究的一般要求

2019-07-12 10:31:46 點擊數:

仿制口服片劑功能性刻痕設計和研究的一般要求

帶有功能性刻痕的片劑(可分割的刻痕片)是指 帶有 一道 或多 道刻痕, 道刻痕, 以便于 進行 劑量 分割的片劑。研究顯示 分割的片劑。研究顯示 分割的片劑。研究顯示 分割的片劑。研究顯示 刻痕線的 刻痕線的 存在與否及 存在與否及 其形狀、深度 形狀、深度 ,刻痕片的形狀、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形狀、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形狀、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形狀、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形狀、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形狀、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形狀、大小厚薄曲率均可 刻痕片的形狀、大小厚薄曲率均可 能影響 片劑 分 劑量 的準確性 準確性 ,進而影響患者臨床使用時的安全性和便利。為了 ,進而影響患者臨床使用時的安全性和便利。為了 ,進而影響患者臨床使用時的安全性和便利。為了 ,進而影響患者臨床使用時的安全性和便利。為了 ,進而影響患者臨床使用時的安全性和便利。為了 ,進而影響患者臨床使用時的安全性和便利。為了 ,進而影響患者臨床使用時的安全性和便利。為了 ,進而影響患者臨床使用時的安全性和便利。為了 ,進而影響患者臨床使用時的安全性和便利。為了 完 善仿制藥注冊申請的技術標準, 善仿制藥注冊申請的技術標準, 善仿制藥注冊申請的技術標準, 善仿制藥注冊申請的技術標準, 善仿制藥注冊申請的技術標準, 我中心參考各國監管機構相關的技術 我中心參考各國監管機構相關的技術 我中心參考各國監管機構相關的技術 我中心參考各國監管機構相關的技術 我中心參考各國監管機構相關的技術 我中心參考各國監管機構相關的技術 要求并結合中國藥典及內仿制研發與生產現狀,定 要求并結合中國藥典及內仿制研發與生產現狀,定 要求并結合中國藥典及內仿制研發與生產現狀,定 要求并結合中國藥典及內仿制研發與生產現狀,定 要求并結合中國藥典及內仿制研發與生產現狀,定 要求并結合中國藥典及內仿制研發與生產現狀,定 要求并結合中國藥典及內仿制研發與生產現狀,定 要求并結合中國藥典及內仿制研發與生產現狀,定 要求并結合中國藥典及內仿制研發與生產現狀,定 技術要求如 技術要求如 技術要求如 下:
一、 仿制口服 仿制口服 仿制口服 片劑 功能性刻痕的設計 功能性刻痕的設計 功能性刻痕的設計 功能性刻痕的設計 功能性刻痕的設計
根據 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 《化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于 仿制藥 的定 義:即 義:即 具有與 具有與 原研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給研藥 品相同的活性成份、劑型規格適應癥給途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 途徑和用法量的原料藥及其制劑。相同刻痕特征可以保證患者使 用仿制片劑 仿制片劑 時能夠 采用與 采用與 原研藥品( 原研藥品( 原研藥品( 參比制劑 參比制劑 )相同的方式進行片劑 相同的方式進行片劑 相同的方式進行片劑 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 的分割,因此為了充保證臨床使用中可替換性仿制 片劑 的功 能性刻痕 應該與參比制劑 應該與參比制劑 應該與參比制劑 保持 一致 。如參比制劑未帶功能性刻痕設計, 參比制劑未帶功能性刻痕設計, 參比制劑未帶功能性刻痕設計, 參比制劑未帶功能性刻痕設計, 仿制片劑不建議 仿制片劑不建議 設計 刻痕 。
1.11.1 對于已申報 的仿制片劑 仿制片劑 ,說明書中 說明書中 如明確 描述 需進行分劑量 進行分劑量 進行分劑量 使用 的情況, 的情況, 的情況, 比如 有“可掰開服用 可掰開服用 可掰開服用 可掰開服用 ”或“半片 ”的描述 ,如申報 如申報 產品 未參照比制劑 參照比制劑 設計功能性 設計功能性 刻痕, 刻痕, 應增加 刻痕并進行相關的研究,符 刻痕并進行相關的研究,符 刻痕并進行相關的研究,符 刻痕并進行相關的研究,符 刻痕并進行相關的研究,符 合要求方能獲得批準。 合要求方能獲得批準。 合要求方能獲得批準。 如說明書中未確, 說明書中未確, 說明書中未確, 說明書中未確, 可在 藥品 批準 上市后進一 上市后進一 步完善 相關的 相關的 研究 。
1.21.2 本技術要求 發布之后 發布之后 申報 的品種 ,仿制片劑 的功能性 功能性 刻痕應 刻痕應
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該與參比制劑 該與參比制劑 保持 一致 。
1.31.3 按照一致性評價申報的品種,研究要求同 按照一致性評價申報的品種,研究要求同 按照一致性評價申報的品種,研究要求同 按照一致性評價申報的品種,研究要求同 按照一致性評價申報的品種,研究要求同 上述 仿制 片劑 。
二、 刻痕片 的體外研究 的體外研究 的體外研究
2.12.1 基本要求 基本要求 基本要求
分割方式的選擇 :必須 進行 手工分割方式 手工分割方式 手工分割方式 手工分割方式 的考察 ,同時采用一種 同時采用一種 同時采用一種 同時采用一種 機械的 分割 方式進行 方式進行 考察 ,如切片器、刀等以保證不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保證不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保證不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保證不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保證不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保證不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保證不同原理的分割 ,如切片器、刀等以保證不同原理的分割 條件下產品均能夠符合要求。 條件下產品均能夠符合要求。 條件下產品均能夠符合要求。 條件下產品均能夠符合要求。
研究 用樣品 :產品 開發過程中的 開發過程中的 開發過程中的 開發過程中的 開發過程中的 各階段 的代表性樣品均應進行研 代表性樣品均應進行研 代表性樣品均應進行研 代表性樣品均應進行研 代表性樣品均應進行研 代表性樣品均應進行研 代表性樣品均應進行研 究。 多規格的產品 多規格的產品 多規格的產品 對于 帶有 功能性 功能性 刻痕的 各個規格 各個規格 均應進行研究。 均應進行研究。 均應進行研究。
總體 質量 :分割后的部質量應能符合整片標準 分割后的部質量應能符合整片標準 分割后的部質量應能符合整片標準 分割后的部質量應能符合整片標準 分割后的部質量應能符合整片標準 分割后的部質量應能符合整片標準 。
2.2 速釋片劑的考察要求 速釋片劑的考察要求 速釋片劑的考察要求 速釋片劑的考察要求 速釋片劑的考察要求 速釋片劑的考察要求
2.2.1 .2.1 重量差異或含均勻度 重量差異或含均勻度 重量差異或含均勻度 重量差異或含均勻度 重量差異或含均勻度 重量差異或含均勻度 :根據 《中國藥典 》2015 年版四部 年版四部 的要求,若 的要求,若 片劑 分割 后部分 的理論劑量小于 理論劑量小于 理論劑量小于 25mg 25mg 或主藥含量占比小 或主藥含量占比小 或主藥含量占比小 或主藥含量占比小 于 25% ,應進行含量均勻度的檢查。其他情況則可 ,應進行含量均勻度的檢查。其他情況則可 ,應進行含量均勻度的檢查。其他情況則可 ,應進行含量均勻度的檢查。其他情況則可 ,應進行含量均勻度的檢查。其他情況則可 ,應進行含量均勻度的檢查。其他情況則可 ,應進行含量均勻度的檢查。其他情況則可 ,應進行含量均勻度的檢查。其他情況則可 ,應進行含量均勻度的檢查。其他情況則可 通過 分割后 部分 的 片重差異 考察 單位 劑量均勻 劑量均勻 性。上述 檢測時 檢測時 應注意, 注意, 測試時 測試時 取每個片 子中一個分割部進行測試,其他不用。 子中一個分割部進行測試,其他不用。 子中一個分割部進行測試,其他不用。 子中一個分割部進行測試,其他不用。 子中一個分割部進行測試,其他不用。 子中一個分割部進行測試,其他不用。 子中一個分割部進行測試,其他不用。
2.2.2 .2.2 分割 重量損失 重量損失 重量損失 :取 15 整片, 在整片劑 在整片劑 在整片劑 擬定 硬度 范圍 的上 限和下處分別檢測 限和下處分別檢測 限和下處分別檢測 ,分割后 分割后 部分 (二分片共 二分片共 二分片共 30 個半片,三分共 個半片,三分共 45 個三分片 )與 15 整片相比,重量損 整片相比,重量損 整片相比,重量損 失應控制在 應控制在 3.0% 以內 ,掰片過程 掰片過程 中的藥片碎屑不應參與計算重量損失。 中的藥片碎屑不應參與計算重量損失。 中的藥片碎屑不應參與計算重量損失。 中的藥片碎屑不應參與計算重量損失。 中的藥片碎屑不應參與計算重量損失。 中的藥片碎屑不應參與計算重量損失。
2.2.32.2.3 2.2.3 脆碎度 :分割后 的部分 在整片劑 在整片劑 在整片劑 在整片劑 擬定 硬度 范圍 的上限和 上限和 下限處分別 下限處分別 進行脆碎度檢查,結果應符合《中國藥典》 進行脆碎度檢查,結果應符合《中國藥典》 進行脆碎度檢查,結果應符合《中國藥典》 進行脆碎度檢查,結果應符合《中國藥典》 進行脆碎度檢查,結果應符合《中國藥典》 進行脆碎度檢查,結果應符合《中國藥典》 進行脆碎度檢查,結果應符合《中國藥典》 進行脆碎度檢查,結果應符合《中國藥典》 2015 年版 四部
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脆碎度 檢查 的要求。 的要求。
2.2.4 .2.4 溶出度 溶出度 :分 割后的部應進行 溶出測試,結果應符合 溶出測試,結果應符合 溶出測試,結果應符合 溶出測試,結果應符合 溶出測試,結果應符合 成品放行質量標準 成品放行質量標準 成品放行質量標準 ,測試樣品量 測試樣品量 測試樣品量 應不少于 應不少于 應不少于 12 個分割后 的單位 。
2.3 緩控釋片劑 緩控釋片劑 緩控釋片劑
2.3.12.3.1 2.3.1 使用骨架緩釋技術的 使用骨架緩釋技術的 使用骨架緩釋技術的 使用骨架緩釋技術的 使用骨架緩釋技術的 使用骨架緩釋技術的 片劑
除應滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 滿足上述速釋制劑的相關要求外,還應 在整片劑 在整片劑 在整片劑 擬定 硬度 范圍 的上限和下處分別 上限和下處分別 上限和下處分別 上限和下處分別 取分割 后部分與整片 部分與整片 部分與整片 檢測溶出 檢測溶出 曲線 ,比較 相 似因子 (f2 ),應符合要求。 符合要求。
2.3.22.3.2 2.3.2 使用包衣后壓片技術 使用包衣后壓片技術 使用包衣后壓片技術 使用包衣后壓片技術 使用包衣后壓片技術 使用包衣后壓片技術 的片劑( 片劑( 即微丸壓片的產品 即微丸壓片的產品 即微丸壓片的產品 即微丸壓片的產品 即微丸壓片的產品 )
除滿足上述速釋制劑的相關要求外 除滿足上述速釋制劑的相關要求外 除滿足上述速釋制劑的相關要求外 除滿足上述速釋制劑的相關要求外 除滿足上述速釋制劑的相關要求外 除滿足上述速釋制劑的相關要求外 除滿足上述速釋制劑的相關要求外 除滿足上述速釋制劑的相關要求外 除滿足上述速釋制劑的相關要求外 ,還應檢測分割后 ,還應檢測分割后 ,還應檢測分割后 ,還應檢測分割后 ,還應檢測分割后 ,還應檢測分割后 部分的溶出 部分的溶出 部分的溶出 部分的溶出 曲線,與 曲線,與 曲線,與 壓片前的微丸 壓片前的微丸 壓片前的微丸 壓片前的微丸 壓片前的微丸 、壓片后的整比較 壓片后的整比較 壓片后的整比較 壓片后的整比較 壓片后的整比較 相似因子 相似因子 相似因子 (f2 ),應符合 要求 。
一般而言,溶出曲線測定應在 一般而言,溶出曲線測定應在 一般而言,溶出曲線測定應在 一般而言,溶出曲線測定應在 一般而言,溶出曲線測定應在 一般而言,溶出曲線測定應在 一般而言,溶出曲線測定應在 一般而言,溶出曲線測定應在 質量標準規定的介中進行 質量標準規定的介中進行 質量標準規定的介中進行 質量標準規定的介中進行 質量標準規定的介中進行 質量標準規定的介中進行 質量標準規定的介中進行 質量標準規定的介中進行 ,測試 樣品量 應不少于 12 個分割后 分割后 的單位 。
2.4 穩定性研究 穩定性研究 穩定性研究
推薦 考察 分割后 部分 在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 25℃±2℃/60%RH±5%RH 25℃±2℃/60%RH±5%RH 25℃±2℃/60%RH±5%RH 條件下 條件下 90 天的 穩定性 。
也可 根據產品的貯藏條件 根據產品的貯藏條件 根據產品的貯藏條件 根據產品的貯藏條件 根據產品的貯藏條件 根據產品的貯藏條件 、包裝 形式 、臨床 、臨床 使用情況, 使用情況, 使用情況, 參考《化 參考《化 參考《化 學藥物 (原料藥 (原料藥 (原料藥 和制劑) 和制劑) 和制劑) 穩定性 穩定性 研究技術 研究技術 研究技術 指導原則 指導原則 指導原則 》,擬定合理的穩 ,擬定合理的穩 ,擬定合理的穩 ,擬定合理的穩 ,擬定合理的穩 定性考察條件和時限 定性考察條件和時限 定性考察條件和時限 ,必要時 在說明書中加以規定。 在說明書中加以規定。 在說明書中加以規定。 在說明書中加以規定。
2.5 變更研究 變更研究 變更研究
帶有 功能性 功能性 刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的 片劑如進行處方工藝變更,由于刻痕的片劑如進行處方工藝變更,由于
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變更可能影響刻痕 變更可能影響刻痕 變更可能影響刻痕 的可分割性 可分割性 ,在進行變更研究時應同參考上述要 ,在進行變更研究時應同參考上述要 ,在進行變更研究時應同參考上述要 ,在進行變更研究時應同參考上述要 ,在進行變更研究時應同參考上述要 ,在進行變更研究時應同參考上述要 ,在進行變更研究時應同參考上述要 求,比較變更前后刻痕片 求,比較變更前后刻痕片 求,比較變更前后刻痕片 求,比較變更前后刻痕片 求,比較變更前后刻痕片 的分割能力,作為 分割能力,作為 分割能力,作為 分割能力,作為 評價 變更前后 變更前后 產品 質量差 異的一部分重要數據。 異的一部分重要數據。 異的一部分重要數據。
增加或刪除刻痕的變更, 增加或刪除刻痕的變更, 增加或刪除刻痕的變更, 增加或刪除刻痕的變更, 增加或刪除刻痕的變更, 增加或刪除刻痕的變更, 增加或刪除刻痕的變更, 首先 需結合 參比制劑的刻痕特征 參比制劑的刻痕特征 參比制劑的刻痕特征 參比制劑的刻痕特征 參比制劑的刻痕特征 參比制劑的刻痕特征 確認增 確認增 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 加或刪除刻痕的合理性以及必要。由于增和可能涉處 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 方和工藝的變更,應該根據《已上市化學藥品生產研究技術 指導原則》 等技術要求 技術要求 ,進行變更程度的評估并相應研究 ,進行變更程度的評估并相應研究 ,進行變更程度的評估并相應研究 ,進行變更程度的評估并相應研究 ,進行變更程度的評估并相應研究 ,進行變更程度的評估并相應研究 ,進行變更程度的評估并相應研究 ,進行變更程度的評估并相應研究 。 對于 增加刻痕的情況, 增加刻痕的情況, 增加刻痕的情況, 同時 需要進行刻痕片的分割能力考察。如果處 需要進行刻痕片的分割能力考察。如果處 需要進行刻痕片的分割能力考察。如果處 需要進行刻痕片的分割能力考察。如果處 需要進行刻痕片的分割能力考察。如果處 需要進行刻痕片的分割能力考察。如果處 需要進行刻痕片的分割能力考察。如果處 方和工藝變更評估后歸類為 方和工藝變更評估后歸類為 方和工藝變更評估后歸類為 方和工藝變更評估后歸類為 “重大變更 重大變更 ”,則 需考慮進行生物等效性 考慮進行生物等效性 考慮進行生物等效性 考慮進行生物等效性 試驗。
主要 參考資料 參考資料
[1] FDA Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation. [2] FDA MAPP 5223.2 Scoring Configuration of Generic Drug Products. [3] FDA ANDA Submissions: Refuse-to-Receive Standards.
[4] EP Subdivision of tablets.
[5] WHO Pharmaceutical development of multisource (generic) pharmaceutical products - point to consider.

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